Thuốc an thần gồm 2 nhóm:

1. Thuốc an thần chủ yếu.

2. Thuốc an thần thứ yếu (thuốc bình thần).

Thuốc an thần chủ yếu

Đặc điểm tác dụng chung của thuốc an thần chủ yếu:

– Gây trạng thái thờ ơ, lãnh cảm, cải thiện được các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt.

– Ức chế thần kinh thực vật (Hủy phó giao cảm) gây hạ huyết áp, ức chế trung tâm điều nhiệt gây hạ nhiệt.

– Có thể gây hội chứng ngoại tháp (hội chứng parkinson) với nhiều mức độ khác nhau. Đây được coi là tác dụng không mong muốn của thuốc.

– Thuốc không gây ngủ (kể cả khi dùng liều cao), chỉ có tác dụng gây mơ màng để bệnh nhân dễ ngủ.

Dẫn xuất phenothiazin và thioxanthen

1. Thuốc an thần chủ yếu Clopromazin (Aminazin, largactil)

Độc bảng B, tìm ra năm 1952 mở đầu cho lĩnh vực dược lý tâm thần.

* Dược động học của clopromazin

– Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng 30%. Tiêm bắp sinh khả dụng tăng 4 – 10 lần

– Phân phối rộng vào não, mô mỡ, rau thai, sữa mẹ.

Gắn >95% vào protein huyết tương.

– Chuyển hóa ở gan bằng phản ứng oxy hóa và phản ứng liên hợp. Chất chuyển hóa còn hoặc mất tác dụng.

– Thải trừ qua nước tiểu là chủ yếu, một phần qua phân. Thuốc có chu kỳ gan ruột nên có hiện tượng tích lũy thuốc. t/2 = 20 – 40 giờ.

* Cơ chế tác dụng của thuốc an thần chủ yếu Clopromazin

Sinh lý học của hoạt động thần kinh trung ương và sinh bệnh học của bệnh tâm thần phân liệt đến nay còn chưa rõ nên cơ chế tác dụng của thuốc là những giả thiết sau:

– Các thuốc an thần loại này có tác dụng hủy hệ Dopaminergic (ức chế receptor D₂) trung ương, ức chế các receptor ở các vùng não giữa – hệ viền, não giữa – thể vân, vùng cuống phễu – tuyến yên (tạo ra các tác dụng dược lý cũng như các tác dụng không mong muốn). Điều trị các triệu chứng dương tính.

– Thuốc ức chế ít receptor 5HT₂: tác dụng ít trên các triệu chứng âm tính.

– Thuốc phong tỏa hệ M – cholin: làm giảm tiết dịch, giảm trí nhớ.

– Phong tỏa α₁ adrenergic làm hạ huyết áp.

– Phong tỏa receptor H₁ làm an dịu.

* Tác dụng dược lý của thuốc an thần clopromazin

– Tác dụng trên thần kinh trung ương:

+ Gây trạng thái thờ ơ về tâm thần vận động. Không gây ngủ, gây hôn mê khi dùng liều cao.

+ Làm giảm các hoạt động vận động, sự bận tâm, ưu tư. Nhưng không làm giảm các hoạt động trí tuệ và sự cảnh giác.

+ Người dùng thuốc tỏ ra không quan tâm tới môi trường xung quanh, không biểu lộ cảm xúc nhưng vẫn giữ được phản xạ tủy và cảm giác đau.

+ Làm giảm ảo giác, thao cuồng, vật vã.

– Tác dụng trên thần kinh thực vật:

+ Hủy phó giao cảm: nhìn mờ, táo bón, giảm tiết dịch vị, nước bọt, mồ hôi…

+ Hủy α₁ adrenergic ngoại biên làm mất tác dụng tăng áp của noradrenalin.

– Tác dụng trên nội tiết:

+ Làm tăng tiết prolactin gây chảy sữa và chứng vú to ở nam giới.

+ Làm giảm tiết FSH và LH gây ức chế rụng trứng hoặc vô kinh.

– Kháng Histamin H₁ (yếu): chống dị ứng, chống ngứa.

– Trên vận động: Liều cao thuốc gây chứng giữ nguyên tư thế.

– Các tác dụng khác của thuốc an thần chủ yếu Clopromazin

+ Gây hội chứng ngoại tháp, gây động tác cứng, tăng trương lực cơ.

+ Ức chế trung tâm điều nhiệt gây hạ thân nhiệt. Ức chế trung tâm nôn có tác dụng chống nôn và ức chế trung tâm giao cảm điều hòa vận mạch gây hạ huyết áp.

* Tác dụng không mong muốn của thuốc an thần Clopromazin

 – Liên quan đến tác dụng dược lý:

+ Bệnh nhân mệt mỏi, suy nghĩ chậm chạp, lú lẫn, trầm cảm ở người già.

+ Gây tụt huyết áp khi đứng và nhịp tim nhanh khi dùng đường tiêm.

+ Gây khô miệng, họng, khó nuốt, bí đái, rối loạn thị lực, cơn glaucom cấp, táo bón do hủy phó giao cảm.

+ Chảy sữa, vô kinh, vòng kinh không phóng noãn, giảm tình dục, tăng cân.

+ Gây hội chứng ngoại tháp với nhiều mức độ. Nặng có thể có hiện tượng rung giật quanh môi, miệng, mặt, tăng tiết nước bọt. Nặng hơn là gây múa vơn, múa giật.

Ngừng thuốc hoặc dùng thuốc hủy giao cảm trung ương sẽ giảm hoặc hết.

– Nhóm không liên quan đến tác dụng dược lý

+ Giảm bạch cầu, vàng da tắc mật, phản ứng quá mẫn.

+ Dị ứng thuốc, mẫn cảm với ánh nắng hoặc gây đọng sắc tố trong tiền phòng.

+ Tim nhịp nhanh, phân ly nhĩ thất, hội chứng sốt cao ác tính (sốt cao, da tái, mồ hôi nhễ nhại, shock…), có thể tử vong đột ngột sau tiêm hoặc viêm tĩnh mạch.

* Tương tác thuốc của thuốc an thần Clopromazin.

– Làm tăng tác dụng của thuốc mê, ngủ, tê, rượu, thuốc giảm đau loại thuốc phiện, thuốc hạ huyết áp nhóm ức chế enzym chuyển như captopril, enalapril…

– Đối kháng với tác dụng kích thích tâm thần của amphetamin và các chất gây ảo giác.

– Dùng phối hợp các thuốc an thần có tác dụng tốt trong điều trị các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt trong thời gian ngắn.

* Áp dụng điều trị của thuốc an thần Clopromazin

– Chỉ định:

+ Điều trị loạn thần, tâm thần phân liệt, thể thao cuồng, hoang tưởng, ảo giác.

+ Điều trị sản giật (chú ý thuốc qua được rau thai gây độc cho thai nhi).

+ Để tiền mê, gây mê hạ thân nhiệt, hạ huyết áp.

+ Khoa nội dùng làm thuốc chống nôn, an thần, giảm đau, chống rung tim.

+ Khoa da liễu dùng làm thuốc chống dị ứng, chống ngứa.

– Chống chỉ định và thận trọng của thuốc an thần Clopromazin

+ Dị ứng thuốc, bệnh lý gan thận và bệnh tâm thần thể trầm cảm.

+ Ngộ độc thuốc ức chế thần kinh trung ương, ngộ độc rượu

+ Thận trọng với người đang lái xe, đứng máy hoặc làm việc trên giàn giáo…

– Dạng thuốc và liều lượng:

Aminazin: ống 25mg, viên nén hoặc bọc đường 25mg, 100mg

Người lớn uống 25 – 50mg/ngày đầu. Tăng dần và tối đa 150mg/ngày.

Tiêm bắp 1 – 2 ống/ngày.

Trẻ em trên 5 tuổi dùng 1/3 – 1/2 liều người lớn.

Trẻ em dưới 5 tuổi 1mg/kg/ngày.

Thuốc an thần là dẫn xuất butyrophenon: Haloperidol (hadol)

Cơ chế tác dụng của thuốc an thần Haloperidol

– Haloperidol có cấu trúc hóa học gần giống GABA (chất trung gian hóa học của các quá trình ức chế thần kinh trung ương tỏng não).

– Ức chế receptor của hệ Dopaminergic trung ương.

Tác dụng dược lý của thuốc an thần Haloperidol.

– Ức chế phản xạ tự nhiên và phản xạ có điều kiện trên động vật thí nghiệm.

– Ức chế trạng thái kích thích tâm thần vận động, ức chế mạnh thao cuồng, hoang tuưởng àl àm mất nhanh ảo giác.

– Tác dụng gây ngủ và hủy phó giao cảm ít.

Dược động học của Haloperidol

– Hấp thu qua tiêu hóa, đạt nồng độ cao nhất trong máu sau uống 4 – 6giờ.

– Gắn 90% vào protein huyết tương.

– Chuyển hóa qua gan bằng phản ứng alkyl oxy hóa.

– Thải trừ qua thận, mật, t/2 = 24 giờ.

Tác dụng không mong muốn của thuốc an thần Haloperidol

– Gây hội chứng ngoại tháp ở nhiều mức độ. Gaya rối loạn nội tiết, sinh dục như Clopromazin.

– Không gây hủy hệ M – cholin (khác với clopromazin), gây chứng ngủ gà.

Áp dụng và điều trị của Haloperidol

* Chỉ định:

– Các trạng thái thao cuồng, hoang tưởng.

– Hoảng loạn tâm thần cấp và mạn, tâm thần phâ lập, hoang tưởng hệ thống.

– Làm thuốc chống nôn cho bệnh nhân ung thư sau khi uống thuốc chống ung thư hoặc sau chiếu xạ.

* Chống chỉ định và thận trọng của thuốc an thần Halopendol:

– Người bệnh trầm cảm

– Không dùng thuốc cùng với thuốc cường hệ DA (L – dopa)

– Dùng cùng lithium có thể gây lú lẫn và tăng bài niệu.

– Có thể gây tụt huyết áp khi đứng (không dùng với các loại thuốc hạ huyết áp).

– Thận trọng khi sử dụng cho người đang lái xe, đứng máy, làm việc trên giàn giáo…

Chế phẩm và liều lượng:

Ống 1 ml có 5mg, tiêm bắp 5 – 20 mg/ngày, chia 2 – 3 lần.

Viên 2mg, 5mg, 10mg, uống 5 – 40mg/ngày, chia 2 – 3 lần.

Thuốc an thần là dẫn xuất của Benzamid: Sulpirid (dogmati)

Là thuốc an thần lưỡng cực tiêu biểu (thuốc an thần thực thụ và cũng là thuốc chống trầm cảm có hiệu lực cao).

Tác dụng và cơ chế của thuốc an thần Sulpirid

* Liều ≤ 600mg: Sulpirid có tác dụng giải ức chế, làm cho người bệnh thoải mái hơn, bớt im lìm hơn (tác dụng chống trầm cảm), chống tự kỷ mạnh.

Cơ chế: Do thuốc gắn vào receptor ở màng sau sinap của hệ Dopaminergic, kích thích làm tăng tổng hợp Dopamin đồng thời cản trở sụ thu hồi Dopamin về hạt dự trữ, hậu quả là dopamin tăng cao ở khe sinap.

* Liều > 600mg: Chống triệu chứng dương tính (hoang tưởng, thao cuồng, vật vã…)

Cơ chế: Do ức chế receptor sau sinap nên giảm gắn thuốc vào receptor, kích thích receptor trước sinap (tăng thu hồi dopamin về hạt), lượng dopamin giảm ở khe sinap.

Tác dụng không mong muốn của thuốc an thần Sulpirid.

– Thuốc gây rối loạn nội tiết và sinh dục (nhẹ), tăng tiết sữa, tăng cân.

– Loạn vận động, vẹo cổ, cứng hàm, xoay mắt.

– Hội chứng ngoại tháp mức độ nhẹ.

– Gây ngủ gà và cũng có thể gây tụt huyết áp khi đứng.

Dược động học của thuốc an thần Sulpirid

– Hấp thu qua tiêu hóa, đạt nồng độ tới đa trong máu sau uống 4 – 5 giờ.

– Gắn vào protein huyết tương 40%. khuếch tán nhanh vào các tổ chức, nhiều ở gan, thận, tuyến yên, lượng rất nhỏ qua rau thai,sữa mẹ,

– Chuyển hóa rất ít ở gan.

– Thải trừ qua thận 90% dưới dạng nguyên vẹn.

Áp dụng điều trị của thuốc an thần Sulpirid

* Chỉ định:

– Liều thấp ≤ 600mg: điều trị mất nghị lực, bệnh trầm cảm.

– Liều cao > 600mg: điều trị rối loạn tâm thần cấp tính: Tâm thần phân liệt, thao cuồng, ảo giác.

* Chống chỉ định và thận trọng

– Không dùng cho bệnh nhân u tủy thượng thận (có thể gây tăng huyết áp cấp).

– Không dùng cùng với rượu, levodopa.

– Thận trọng khi dùng cho người già, người dễ nhạy cảm, động kinh, phụ nữ có thai, cho con bú.

* Dạng thuốc và liều lượng:

Dogmatil viên 200mg, ống 1ml = 100mg.

Chống trầm cảm, chống suy sụp: 1 – 3 viên/ngày.

Chống triệu chứng dương tính (thao cuồng, hoang tưởng): 4 – 8 viên/ngày.

Loạn tâm thần cấp và mạn tính: tiêm bắp 200 – 800mg/ngày trong 2 tuần.

Thuốc an thần là dẫn xuất benzisoxazol: Risperidon

Tác dụng dược lý của thuốc an thần Risperidon

Tác dụng với triệu chứng âm tính của bệnh nhân tâm thần phân liệt. Đồng thời có hiệu quả với các triệu chứng dương tính.

Ít gây hội chứng ngoại tháp với liều điều trị.

Tác dụng không mong muốn của thuốc an thần Risperidon

– Buồn nôn, nôn, đau bụng.

– Mất ngủ, bồn chồn, vật vã, nhức đầu. Có thể gặp mệt mỏi, chóng mặt, ngủ gà.

– Hội chứng ngoại tháp ít và nhẹ: run cơ, động tác chậm chạp, cứng đờ hoặc tăng tiết nước bọt.

Dạng thuốc và liều dùng

Risperidon (Risperdal): Viên nén 1mg, 2mg, 3mg uống 2 lần/ngày:

Ngày đầu 1mg/lần. Ngày thứ 2 uống 2mg/lần và ngày thứ 3 uống 3mg/lần. Những ngày sau uống tùy theo tình trạng bệnh nhân để giảm liều, giữ liều hoặc tăng liều.

Suy gan thận liều đầu 0,5mg x 2 lần/ ngày. Sau tăng dần 0,5mg cho mỗi ngày.

Thuốc an thần là dẫn xuất dibenzodiazepin.

Olanzapin.

Thuốc an thần Reserpin.

Là alcaloid của rễ cây Ba gạc, độc bảng B.

Làm giảm giải phóng catecholamin từ các hạt dự trữ, làm giảm catecholamin ở ngoại biên (có tác dụng hạ huyết áp) và giảm catecholamin (có tác dụng hạ an thần). do có nhiều tác dụng không mong muốn nên hầu như không được sử dụng.

2. Thuốc an thần thứ yếu – thuốc bình thần

Quan trọng nhất trong nhóm thuốc an thần này là dẫn xuất benzodiazepin với các đặc điểm chung:

– Làm dịu sự bồn chồn, làm giảm cảnh giác và chậm các hoạt động vận động.

– Tác dụng an thần, giảm lo (làm giảm các phản ứng xúc cảm thái quá, giảm căng thẳng tâm thần).

– Gây ngủ trên bệnh nhân mất ngủ có liên quan đến sự lo âu, bồn chồn.

– Thuốc ít ảnh hưởng đến thần kinh thực vật.

– Có tác dụng chống co giật và giãn cơ trung ương.

Thuốc an thần là dẫn xuất benzodiazepin (BZD).

Độc bảng B, dẫn xuất đầu tiên được dùng trên lâm sàng là clodiazepoxid.

Hiện lâm sàng sử dụng khoảng 30 dẫn xuất và rộng rãi, phổ biến là diazepam (Seduxen, valium).

Cơ chế tác dụng của thuốc an thần là dẫn xuất benzodiazepin

– BZD gắn vào receptor đặc hiệu của mình trên thần kinh trung ương

Khi không có BZD, các receptor của BZD bị chiếm giữ bởi protein nội sinh trong cơ thể tạo thành phức hợp ức chế sự gắn của GABA với receptor của GABA, GABA không phát huy hết tác dụng, kênh Cl^– của neuron thần kinh trung ương khép.

Khi dùng BZD, BZD có ái lực với receptor đặc hiệu nên tranh chấp và gắn và đẩy protein nội sinh ra tự do làm cho GABA gắn với receptor của GABA ở trung ương, kênh Cl^– mở, Cl^– đi từ ngoài vào trong tế bào gây ưu cực.

Như vậy, BZD gián tiếp làm tăng tác dụng của GABA như tăng lượng GABA, tăng độ gắn của GABA với receptor của GABA, tăng tần số mở kênh Cl^–, còn làm giảm hoạt lực neuron noradrenalin ở liềm đen và giảm tái tạo noradrenalin.

Receptor của BZD đặc biệt có nhiều ở hệ lưới, hệ viền và tủy sống.

Tác dụng dược lý của thuốc an thần là dẫn xuất benzodiazepin.

* Tác dụng trên thần kinh trung ương:

– An thần, giảm lom giảm hung hãn (giảm phản ứng cảm xúc thái quá).

– Làm người dùng dễ ngủ: Làm giảm thời gian tiềm tàng của giấc ngủ, bệnh nhân dễ đi vào giấc ngủ, Làm giảm số lần thức giấc ở người mất ngủ.

– Thuốc không có tác dụng gây mê khi dùng liều cao trừ diazepam, midazolam.

– Một số thuốc có tác dụng chống co giật như clonazepam, nitrazepam, lorazepam, diazepam…

– Có tác dụng giãn cơ trung ương.

– Làm quên các ký ức gần, liều cao có tác dụng ức chế trung tâm hô hấp và trung tâm vận mạch.

* Tác dụng của thuốc an thần BZD ở ngoại biên.

– Gây giãn mạch vành khi dùng tiêm tĩnh mạch.

– Liều cao gây phong tỏa thần kinh cơ (có tác dụng giãn cơ).

Tác dụng không mong muốn của thuốc an thần là dẫn xuất benzodiazepin.

– Liều cao: Gây uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, khô miệng, đắng miệng, giảm trí nhớ.

– Trên tâm thần: có thể gây ác mộng, bồn chồn, lo lắng, tim đập nhanh, vã mồ hôi, sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng hoặc muốn tự vẫn

– Giảm tập trung, có thể gây ngủ gà.

– Dùng liên tục dễ gây nghiện (với thuốc có t/2 ngắn như triazolam).

– Sau đợt dùng thuốc an thần BZD kéo dài: mất ngủ, bồn chồn, lo lắng, có thể có co giật.

Dược động học của thuốc an thần BZD

– Hấp thu hầu hết qua tiêu hóa, đạt nồng độ cao nhất trong máu sau uống từ 30 phút đến 8 giờ (tùy dẫn xuất).

– Gắn vào protein huyết tương 70 – 99%. Nồng độ BZD tự do trong dịch não tủy tương đương trong máu. Thuốc an thần BZD qua được rau thai và sữa mẹ.

– Thuốc chuyển hóa qua gan cho chất chuyển hóa vẫn còn tác dụng. Chất đó tiếp tục được chuyển hóa ở gan với tốc độ chậm hơn.

– Thải trừ chủ yếu qua thận.

Áp dụng điều trị

* Chỉ định, chế phẩm và liều lượng (cho 24 giờ).

+ An thần: Clodiazepoxid 10 – 20mg, diazepam 5 – 10mg, oxazepam 25 – 150mg.

+ Chống co giật: Diazepam 10 – 20mg, lorazepam 1 – 3mg, clorazepam 10 – 20mg.

+ Làm thuốc gây ngủ, tiền mê: Diazepam 5 – 10mg, nitrazepam 5 – 10mg (cho bệnh nhân mất ngủ cuối giấc), hoặc flunitrazepam 1 – 2mg (cho người bệnh hay thao thức về đêm), triazolam 125 – 250mg (tốt cho người mất ngủ đầu giấc).

+ Giãn cơ, giảm đau do co thắt: Diazepam 10 – 20mg, tetrazepam 50 – 100mg

* Nguyên tắc sử dụng thuốc an thần BZD.

– Chọn liều tùy thuộc từng người bệnh và chia liều lượng trong ngày cho phù hợp.

– Dùng từng đợt, có thể từ 1 tuần – 3 tháng để tránh lệ thuộc vào thuốc.

– Không dùng cùng với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác như thuốc mê, thuốc ngủ, thuốc giảm đau gây ngủ loại thuốc phiện, rượu và thuốc kháng H₁.

* Chống chỉ định thuốc an thần BZD

Suy hô hấp, nhược cơ, suy gan, người làm việc trên cao, đứng máy, lái xe,…

Thuốc an thần Meprobamat

Độc bảng B, ngày càng ít dùng.

* Đặc điểm tác dụng của thuốc an thần meprobamat

– Ức chế phản xạ đa sinap ở tủy sống. Chống được cơn co giật do strychnin, do shock điện và do pentetrazol.

– Có tác dụng giãn cơ trên những bệnh nhân có co thắt cơ.

– Thuốc còn có tác dụng làm thuần hóa động vật.

* Tác dụng không mong muốn của meprobamat

– Gây ngủ gà, uể oải, động tác không chính xác với liều thấp.

– Liều cao ức chế mạnh trung tâm hô hấp và tuần hoàn, có thể gây suy tim và shock.

* Dược động học của thuốc an thần meprobamat

– Hấp thu qua đường uống, nồng độ tối đa trong máu sau uống 1 – 3 giờ.

– Gắn ít vào protein huyết tương, thuốc qua được nhau thai và sữa mẹ.

– Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan, gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan.

– Thải trừ qua thận, t/2 = 6 – 17 giờ.

* Áp dụng điều trị:

Chỉ định, chống chỉ định như thuốc an thần là dẫn xuất bezodiazepin. Nhưng độc tính cao trên trung tâm hô hấp và trung tâm tuần hoàn nên hiện nay ít dùng.

Một số thuốc an thần thứ yếu mới.

Thuốc có tác dụng an thần nhưng không tác dụng qua hệ GABA, kênh Cl^– như: Buspiron, Zolpidem (stilnox) còn đang trong thời gian nghiên cứu.

3. Thuốc an thần khác

   • Thuốc an thần kháng histamin: Hydroxyzin (atazax)

– Do có công thức hóa học gằn giống với một số thuốc kháng Histamin nên có tác dụng an thần nhẹ, gây giãn cơ trung ương, giãn cơ phế quản và giảm đau. Được dùng làm thuốc an thần, tiền mê, chống dị ứng, chống ngứa.

– Viên 25 – 100mg, ống tiêm 100mg.

– Để an thần uống 50 – 100mg/ngày. Bệnh tâm thần uống 100 – 300mg/ngày.

– Tiền mê: uống hoặc tiêm bắp 100 – 200mg/ngày (tiêm tĩnh mạch cần pha loãng trong nước muối sinh lý).

• Thuốc an thần phong tỏa β giao cảm: Propranolol

An thần do ức chế các triệu chứng vận động và cảm giác lo âu, bồn chồn.

• Thuốc an thần cường α₂: Clonidin

– Được dùng trong điều trị cao huyết áp nhóm.

– Do cường α₂ receptor (giao cảm) trước sinap nên thuốc làm giảm giải phóng noradrenalin tại thần kinh trung ương gây an thần.

– Chỉ định: các trạng thái lo âu, hoảng sợ. Hỗ trợ cai nghiện morphin và thuốc cùng loại.